1.概述

根据欧盟的体外诊断医疗器械法规IVDR要求，临床证据必须证明性能评估的持续过程，并且必须支持器械的预期用途。

制造商可能低估了性能评估过程中真正涉及的工作量，为避免这种情况，制造商必须为IVDR合规性定义现实的临床证据策略并重新审视现有数据。

如果一家公司销售在美国获得510(K)批准的诊断产品则可能已经有一些所需的证据。

制造商可以利用现有的性能评估数据来促进IVDR流程，同时其遗留器械必须满足性能评估要求。

久顺小编在文中除了提供FDA和IVDR要求重叠的示例外，还整理已收集的IVDR性能评估的经验教训，重点关注制造商面临的最大挑战。

2. 3个临床证据支柱

性能评估（Performance evaluation）是用于生成临床证据的过程并根据性能评估计划进行。

这是计划评估的深度和所需的临床证据水平考虑几个因素的地方，包括（非详尽的）：

• 器械风险;

• 新颖性和创新程度;

• 预期目的和提出的具体要求;

• 技术前瞻性;

• 预期用户;

• 目标人群。

该过程涉及对数据的评估和分析以建立或验证科学有效性（scientific validity）、分析性能（analytical performance）以及在适用的情况下的临床性能（clinical performance）。

在性能评估报告(PER)中进行了总结可作为临床证据3大支柱。

性能评估报告(PER)的目的有两个：

首先，证明总体符合一般安全和性能要求；

其次，通过参考医学最先进的技术，科学地证明体外诊断器械是安全的并且达到了预期的临床益处。

2.1 科学有效性（scientific validity）

科学有效性是指分析物与临床状况或生理状态之间的关联。

例如，可以使用同行评审的科学文献、专业协会的临床指南、概念验证研究、临床性能研究或专家共识意见来证明这一点。

建议证明已考虑了有利和不利的出版物。

制造商还可以利用有关测量相同分析物或生物标志物的器械的科学有效性的相关信息。

 

2.2分析性能（analytical performance）

通常，欧盟协调标准、指南和CS以及CLSI（临床和实验室标准协会）指南用于指导制造商进行分析性能。

研究必须解决IVDR附录I第9.1节(a)点中的所有适用参数。

任何被认为不适用的参数都应在绩效评估文件中说明。这包括例如分析灵敏度和特异性、准确性、检测限和线性。

 

2.3临床性能（clinical performance）

临床性能倾向于关注患者、临床状况或生理状态。

数据可以来自临床性能研究、科学同行评审文献和/或常规诊断测试的已发表经验。

所选方法可能会有所不同，具体取决于器械新颖性、分类和风险。

对于IVDR提到“published experience gained by routine diagnostic testing is”，小编理解是从外部质量评估 (EQA) 和环形试验（实验室间比较）等获得数据。

 

3.公告机构的期望和频繁的反馈

3.1临床证据方法

性能评估报告(PER)需要包括IVDR附录XIII 1.3.2的A部分中概述的所有要素，最常见的问题之一在于对收集临床证据的方法的描述，特别是临床性能 (CP)的方法。

这通常没有得到很好的描述并且与IVDR术语不一致，缺少要求的临床性能 (CP) 来源的链接（即临床性能研究、科学同行评审的文献、已发表的常规诊断经验 测试和其他临床性能数据来源）。

制造商也以器械为遗留/旧器械为由不进行临床性能 (CP) 研究，这个不正确的。

 

3.2预期目的声明、声明和限制

定义不明确和/或过于宽泛的预期目的和权利要求也难以证明，从而使 性能评估报告(PER)暴露于不必要的差距。

与多种临床情况相关或几乎没有限制（例如所有类型的癌症）的预期目的尤其具有挑战性，因为每个单独的声明都需要在性能评估报告(PER)中可追溯并得到相关临床数据的支持。

然而，应该注意的是，许多生物标志物并不是特定于特定临床状况的，并且基于状况建立临床性能数据可能不切实际。

以C反应蛋白(CRP)为例，它是感染和炎症的一般标志物，在从自身免疫性疾病到某些形式的关节炎和炎症性肠病的各种情况下都会升高。

对于像CRP这样的一般生物标志物，对每种相关病症和/或临床环境都进行单独的临床研究是不合理的也增加了制造商的认证成本。

制造商可通过科学有效性或侧重于分析准确检测CRP的能力，例如，通过分析性能和与等同的方法比较研究证明CRP在所有已知场所中正确预期使用，前提是制造商为其设定的预期用途是常见的预期用途。

假设相同的CRP标记物在脓毒症患者的临床过程中具有预后价值，在这种情况下，很可能需要关注预后的临床性能数据。

预期目的还应包括由相关研究中获得的实际数据支持的样本声明。

例如，在SARS-CoV-2抗原检测中关于鼻腔与鼻咽样本类型的声明应得到对这些样本类型的实际研究的支持。

最后，公告机构也会审查目标人群限制。例如，如果仅从成人样本中获得临床性能数据，则预期使用说明会仅限于这一类人群。

 

3.3获得临床性能数据的程度

详细程度还取决于谁在使用产品和使用环境。

IVD可能并不总是由训练有素的人员在实验室中使用。

它们也可用于“床旁检测（near-patient testing）”，即在实验室外进行检测，例如由护理人员在救护车上或由护士在患者床边进行。

由于性能评估（Performance evaluation）必须证明性能评估是在考虑预期用户的情况下进行的，因此应在潜在用户的范围内获得近距离患者测试的临床性能数据，这些应在技术文档中明确定义。

对于所有的体外诊断器械，尤其是就近患者的测试和自测，重要的是表明已经考虑了可用性因素，例如人为因素（human factors）、使用说明的充分性以及特定的培训要求。

 

3.4公告机构的期望

制造商应该意识到风险越高，公告机构对临床证据的期望就越高。

例如，在临床性能方面，通常期望制造商进行临床性能研究，除非他们可以自信地依赖其他来源，例如同行评审的文献或通过常规诊断测试获得的已发表经验。

这些其他来源可能足以满足较低风险和一些遗留器械的需求，但它们经不起高风险新型设备的审查。

然而，无论分类如何，不进行临床性能研究的决定都需要得到适当的证明，制造商应在性能评估报告（PER）中证明即使没有临床性能研究，产品在按预期使用时仍能实现预期的临床益处和安全性。

在MDCG 2022-2指南阐明了在IVDD下进行的旧临床研究虽不能取代IVDR临床性能研究，但这些研究仍然可以使用，可作为“临床性能数据的其他来源”提供。

 

4.欧盟和美国重叠

获得FDA 510(K) 批准的产品可能已经领先一步，因为可能已经获得了很大比例的支持测试和性能数据。

在审查现有数据后，制造商可以获取用于支持FDA提交的研究报告，以构建数据的完整图景并更清楚地了解需要填补的空白，制造商可以使用此流程来整合监管信息和系统，这只会有利于未来的合规活动和维护：

• 分析性能(analytical performance)在这两种监管框架下必须解决的参数大体相似，美国和欧盟都可以依赖最先进的CLSI 指南进行分析性能研究。

• 对于临床性能，公告机构通常会期望使用代表欧洲人的样本进行研究，除非有正当理由使用来自其他地区的样本，IVDR下的临床性能研究还需要遵循公认的标准，例如关于使用人体样本进行临床性能研究的ISO 20916并且必须遵守IVDR附录 XIII 第2节中概述的要求包括CPSP和CPSR。