体外诊断试剂生产企业编写生产质量管理体系文件时需要参考哪些法规？
回答：企业应根据YY/0287 idt ISO 13485:2016 《医疗器械质量管理体系用于法规的要求》以及适用的法规要求形成体系文件。
适用法规包括：《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械生产监督管理办法》、《医疗器械生产管理规范》、《医疗器械生产管理规范附录体外诊断试剂》、《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检查指导原则》。
1.质量管理体系的基本要求
1.1人员
1.1.1体外诊断试剂生产、技术和质量管理人员应当具有医学、检验学、生物学、免疫学或药学以及检验学、细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、遗传学、血液学、微生物学相关专业并具有相应的实践经验，以确保具备在生产、质量管理中履行职责的能力。
生产负责人和质量负责人不得互相兼任。
1.1.2从事生产操作和检验的人员应当经过岗前专门培训，培训记录应当涉及本岗位工作的操作规程，可采用口试、笔试或实操的方式，并保留培训记录。
内部培训：卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面培训、所生产产品和所从事的生产操作培训、安全防护培训。
外部培训：内审员培训、特种设备操作员培训。
企业还应当配备专职成品检验员。
1.1.3对生产高生物活性、高毒性、强传染性、强致敏性等有特殊要求产品的企业，应当建立人员花名册，对生产和质量检验的人员应当进行登记并重点对《危险化学品安全管理条例》、《微生物和生物医学实验室生物安全通用准则》等法规进行培训，保存相关培训记录。
1.1.4应当建立对人员的清洁要求、健康要求和服装要求。
人员进入十万级/万级应穿戴工作帽、口罩、洁净工作服或无菌工作服、工作鞋。
直接接触物料和产品的生产人员、质量人员每年至少体检一次，并建立人员健康档案。对于生产乙肝两对半试剂的企业必要时需加测试乙肝两对半检测。
洁净工作服和无菌工作服不得脱落纤维和颗粒性物质，无菌工作服应当能够包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。
1.2环境和基础设施
1.2.1行政区、生活区和辅助区的总体布局合理，不得对生产区有不良影响。
厂区应当远离有污染的空气和水等污染源的区域。
1.2.2生产厂房应当设置防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。
洁净室（区）的门、窗及安全门应当密闭，洁净室（区）的门应当向洁净度高的方向开启。
1.2.3应当根据体外诊断试剂的生产过程控制，确定在相应级别的洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应当大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应当大于10帕，并应当有指示压差的装置。
1.2.4企业应当确定工艺所需的空气净化级别，其生产环境洁净度应当满足以下要求：
A.阴性或阳性血清、质粒或血液制品等的处理操作，生产区域应当不低于10，000级洁净度级别并应当与相邻区域保持相对负压。
B.酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应（PCR）试剂、金标试剂、干化学法试剂、细胞培养基、校准品与质控品、酶类、抗原、抗体和其他活性类组分的配制及分装等产品的配液、包被、分装、点膜、干燥、切割、贴膜以及内包装等，生产区域应当不低于100,000级洁净度级别。
C.无菌物料如抗原、抗体等分装处理操作，操作区域应当符合局部100级洁净度级别。
D.对生产环境没有空气净化要求的体外诊断试剂，如普通化学类诊断试剂，应当在清洁环境内进行生产。普通化学类试剂一般包括不含生物活性物质的生化试剂，如无机离子测定试剂盒、白蛋白测定试剂盒（BCG法）、总胆固醇测定试剂盒（COD-CE-PAP法）等；电解质分析仪随机试剂、生化分析仪用稀释液等；溶血剂等。
1.2.5根据工艺规程等文件，应当明确洁净室(区)温湿度的要求、监测频次和记录的要求，温湿度计应当处于正常的工作状态并有检定标识。
空调机组应当有温湿度控制设施。
金标类产品的干燥间湿度一般为10％～30％，生物活性原料一般要求储存于-15℃以下甚至-70℃状态下。
1.2.6生产激素类、操作有致病性病原体或芽胞菌制品的，应当使用单独的空气净化系统，与相邻区域保持负压，排出的空气不能循环使用。
1.2.7生产聚合酶链反应（PCR）试剂的，其生产和检验应当在独立的建筑物或空间内，保证空气不直接联通，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。
生产聚合酶链反应（PCR）试剂的，其生产和质检的器具不得混用，用后应当严格清洗和消毒。
阳性质粒的生产一般分为菌液培养、质粒提取、稀释分装等过程，要求稀释分装应当有防止气溶胶污染的措施。
1.2.8对特殊的高致病性病原体的采集、制备，应当按照《微生物和生物医学实验室生物安全通用准则》等相关规定，具备P3级实验室等相应设施。
P3级实验室应当取得中国合格评定国家认可委员会颁发的证书。
特殊的高致病性病原体可参见《人间传染的病原微生物名录》。
1.2.9动物室应当在隔离良好的建筑体内，与生产、质检区分开，不得对生产造成污染。
1.2.10与试剂直接接触的设备和器具应当易于清洁和保养、不与成分发生化学反应或吸附作用，不会对试剂造成污染，应对设备、器具的清洗清洁和操作进行验证，必要时，器具清洗干燥后应当有有效保存时间的验证并保存记录。
常用设备：灌装机、蠕动泵、搅拌器、切条机、点膜机等。
与试剂直接接触的器具一般包括：塑料桶、量筒、烧杯、锥形瓶、玻璃瓶等。
1.3物料
1.3.1外购、外协物料清单应当包含包材、标签和检验中的耗材（质控品、校准品、培养基等）。
有特殊要求的物料应当根据国家相关法规要求进行采购和进货检验，如危化品、易制毒、毒品（氰化钾、叠氮钠）等。
1.3.2外购的标准品、校准品、质控品、生产用或质控用血液的采购应当满足可追溯要求。应当由企业或提供机构测定病原微生物及明确定值范围；应当对其来源地、定值范围、灭活状态、数量、保存、使用状态等信息有明确记录并由专人负责。
外购的商品化质控物应当能溯源，人血清/血浆原则上应当提供乙肝、丙肝、艾滋、梅毒阴性报告。应当对生产用需要灭活的血清或血浆建立灭活处理的操作规程，并按照操作规程的要求，对生产用灭活前后的血清或血浆状态进行明显的区分和标识。应当有对阳性血清的防护措施，如灭活记录、不得直接用手接触等。
1.3.3应当明确各类物料的仓储环境和控制要求，并定期监测，提供环境监测的记录。
需要冷藏、冷冻储存的原料、半成品和成品，应当配备相应的冷藏、冷冻储存设备，并按规定监测设备运行状况、记录储存温度。
冷藏、冷冻体外诊断试剂应当配备符合其温度要求的运输设施设备。
1.3.4易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料的存放应当符合《危险化学品安全管理条例》、《生物制品生产、检定用菌种、毒种管理规程》、《人间传染的病原微生物名录》、《常用危险化学品的分类及标志》、《危险货物品名录》、《危险化学品目录》、《麻醉品和精神药品名录》等相关国家规定，应当做到专区存放并有明显的识别标识，应当由专门人员负责保管和发放，在受控条件下进行处理，避免造成传染、污染或泄漏等，发放后剩余物料应当妥善保管。
1.3.5生产过程中所涉及的化学、生物及其它危险品，企业应当列出清单，并制定相应的防护规程，其环境、设施与设备应当符合国家相关安全规定。
包括：甲醇、无水乙醇、硫酸、盐酸、三氯硝基甲烷、高锰酸钾、甲醛、病毒菌种等。
1.3.6应当明确生产检验过程中所产生废物、废液的种类，对于有毒、有污染的废液、废物应当有完备的回收与无害化处理措施，并保留回收处理的记录。
1.4应当按照国家批准的工艺进行生产，应当制定生产所需的工序流程、工艺文件和标准操作规程，明确关键工序或特殊工序，确定质量控制点，并规定应当形成的生产记录。
应当对每批产品中关键物料进行物料平衡核查。
应当制定批号管理制度，对主要物料、中间品和成品按规定进行批号管理，并保存和提供可追溯的记录，同一试剂盒内各组分批号不同时应当尽量将生产日期接近的组分进行组合，在每个组分的标签上均标明各自的批号和有效期。整个试剂盒的有效期应当以最先到有效期的组分的效期为准。
1.3.7需要常规控制的检验项目原则上不得进行委托检验，确需委托检验的，受托方应当具备相应的资质条件，企业应当有委托检验协议，协议内容应当包括委托检验的数量、周期、项目要求；并保存检验报告和验收记录。
1.3.8应当建立留样台账，及时记录留样检验信息，留样检验报告应当注明留样批号、效期、检验日期、检验人、检验结果等。